LAMP-2 Antikörper: Induktion von Halbmonden im Tiermodell
Die Arbeitsgruppe um Renate Kain konnte im Tiermodell an Ratten eindrücklich die Ausbildung einer Halbmondnephritis nach Injektion von LAMP-2 Antikörpern nachweisen und damit das Bild einer pauci-immunen fokal-nekrotisierenden Glomerulonephritis simulieren. Die Ausbildung von segmentalen Nekrosen fand sich bereits 24h nach Injektion der Antikörper, nach 48h zeigten sich bereits zelluläre extrakapilläre Proliferationen. Die hohe Prävalenz von humanen LAMP-2 Antikörpern bei Patienten mit pauci-immuner RPGN (über 90% bei aktiver Erkrankung in ihrer Arbeit) legt einen Zusammenhang mit der Krankheitspathogenese nahe [1,2].
Glomerulärer Endothelschaden
Möglicherweise bestehen synergistische Effekte von ANCA gegen PR3/MPO und LAMP-2 Antikörpern bei der Vaskulitisentstehung.
Infektionen mit gram negativen Erregern wie etwa Klebsiella pneumoniae oder E. coli könnten über identische Oberflächenepitope zur einer Kreuzreaktivität mit LAMP-2 (Lysosomal-associated membrane protein 2) führen. Die Antikörper induzieren im Tiermodell einen glomerulären Endothelschaden über eine Bindung an LAMP-2 auf neutrophilen Granulozyten - dies führt zu deren Degranulation. Direkte Effekte am glomerulären Endothel können in vitro deren Apoptose auslösen. Es resultiert eine Schädigung der glomerulären Kapillaren im Sinne einer fokal-segmental nekrotisierenden Glomerulonephritis [2].
Antikörper gegen das bakterielle FimH-Protein zeigen eine Kreuzreaktivität mit dem lysosomalen Membran-Protein LAMP-2. Die Aktivierung und Degranulation von neutrophilen Granulozyten führt zur Vaskulitis der glomerulären Kapillaren. Desweiteren führen möglicherweise direkte Effekte am Endothel zu dessen Schädigung über eine Hochregulation von endothelialem Selectin [2].
anti-LAMP-2: Top oder Flop?
Während in der untersuchten kleinen Population der Arbeitsgruppe um Frau Kain eine hohe Prävalenz der LAMP-2 Antikörper bei aktiver Erkrankung bestand, konnte dies bei einer größeren Fallzahl (n=329) nicht reproduziert werden, wie eine kürzlich im JASN publizierte Arbeit zeigte. Hier fand sich kein Nachweis einer erhöhten Prävalenz der Autoantikörper bei den ANCA-assoziierten Glomerulonephritiden. Es zeigte sich auch keine Korrelation mit der Krankheitsaktivität und im Tiermodell ließen sich mittels anti-LAMP-2 AK keine Glomerulonephritiden induzieren [3]. Diese Ergebnisse stehen im Kontrast zu den Untersuchungen von Kain. Hier sind sicherlich weitere Arbeiten nötig, um Klarheit zu schaffen. Denkbar wäre auch, dass LAMP-2 Antikörper nicht bei allen Patienten gleichermaßen eine Rolle spielen, sondern etwa nur dann mit Krankheitsaktivität korrelieren, wenn klinisch ein pulmorenales Syndrom vorliegt. Eine Arbeit von Herr Cohen zeigte eine Korrelation mit Krankheitaktivität bei einem Patienten mit rekurrierendem pulmorenalen Syndrom, der allerdings neben ANCAs auch anti-GBM-AK hatte [4].